外阴Paget病(Paget's disease of the vulva)，鲍温病(Bowen disease)及鲍温样丘疹病(Bowenoid papulosis)临床上归类于外阴上皮内瘤变(vulvar intra-epithelial neoplasia，VIN)。VIN主要为外阴鳞状上皮不典型增生及原位癌，上述3种病变的临床表现与VIN有相似之处，但又各有特点。

1　病理表现

外阴Paget病、鲍温病及鲍温样丘疹病在临床上均属较为罕见的外阴病变。外阴Paget病属于乳腺外Paget病，其发病率占外阴肿瘤的1%。外阴Paget病的临床表现主要为外阴局部红斑、皮损、色素沉着及脱失，临床症状主要为外阴搔痒和烧灼感，多见于绝经后妇女。其病理特点为表皮内见胞浆浅染的不典型上皮细胞，散在或成团存在，体积明显大于周围角化细胞，称为Paget细胞。细胞周围透明无细胞间桥，与周围角化细胞的界限清晰。外阴鲍温病的皮肤病损常表现为圆形或不规则隆起的暗红色、棕色或白色斑片，约1/3患者伴有不同程度的搔痒症状，其临床表现与外阴Paget病相似，组织病理学表现是鉴别二者的标准。外阴鲍温病的病理特点为角化过度伴角化不全。棘层肥厚，表皮突延长增宽，常将其间的乳头体缩减至细索状，整个表皮排列完全紊乱，许多细胞呈高度不典型性，可见到含有成簇胞核的多核巨细胞及异形核分裂象，有的细胞明显空泡状，类似Paget细胞，但胞间有细胞间桥连接，并且细胞巢与周围表皮细胞、不典型细胞及多核细胞融合，表皮与真皮的界限鲜明，PAS染色显示完整阳性基底膜区。鲍温病样丘疹病的病理改变类似鲍温病，但其皮肤损害表现为小的淡红棕色丘疹，直径2～10mm，常为多个，呈疣状改变，有一定的自然消退倾向。

近年对各种外阴病变的组织病理学研究为疾病的诊断及鉴别提供了新的依据。Bayer-Garner等[1]通过免疫组化研究发现，syndecan-1(一种细胞膜表面蛋白多糖，介导细胞间以及细胞和基质间粘附)在Paget样鲍温病的病灶细胞膜表面表达明显，在Paget病的病灶胞浆中高表达。Willman等[2]发现外阴内Toker透明细胞(一种普遍存在于正常乳头上皮内的细胞，胞浆透明或淡染，免疫组化CK 7染色阳性)的出现可以视为Paget病的前驱病变。近来发现，外阴Paget病可进一步区分为原发性和继发性，前者起源于外阴上皮内，后者多继发于肛门直肠腺癌或尿道膀胱癌。其临床表现和常规HE染色表现非常相似，通过免疫组化染色可以鉴别：原发性Paget病CK 7(＋)，GCDFP-15(＋)，CK 20(-)；来源于肛门直肠腺癌的继发性Paget病CK 7(-)，GCDFP-15(-)，CK 20(＋)；来源于尿道膀胱癌的继发性Paget病免疫组化则表现为CK 7(＋)，GCDFP-15(-)，CK 20(＋)，UP-III(＋)[3]。

2　治疗

迄今手术切除仍是治疗外阴Paget病的首选方案。有的学者建议，手术范围应较大，以减低复发率，避免遗漏浸润性病变或癌变。但是并非所有病例都需行根治性手术，近年不断有研究致力于对人体损伤性更小的治疗方式。鉴于外阴Paget病一半以上的患者切缘病理阳性，表明病变细胞的范围往往超出术中肉眼所见，由于有散在的病变细胞，仅靠术中冰冻结果确认不能降低手术切缘的病理阳性率。以往有种观点认为，手术切缘不净易引起病变复发，但Parker等通过对不同病变程度的外阴Paget病的研究表明，53%的患者术后切缘病理为阳性，其术后复发率为31%，而切缘病理阴性患者的复发率为33%，二者无显著差异，不能肯定手术切缘不净是病变复发的危险因素[4]。因此认为，术中可相对减少切除范围，而在术后密切随诊，当出现复发时予以再次切除。

Louis-Sylvestre等通过回顾性研究发现，对于外阴Paget病患者，用激光或局部病灶切除＋激光治疗的保守性治疗可以更好的保留外阴解剖结构及功能，尽管其复发率高于广泛切除手术，但它在短期内的复发仍局限于上皮，仍可通过保守方法治疗[5]。

放疗也用于治疗外阴Paget病。有学者认为，对难以耐受手术治疗的患者，可考虑放射治疗。最早在1992年就有报道对外阴原位Paget病使用放疗取得了良好的效果。Moreno-Arias等[6]尝试对外阴原位Paget病患者行局部放疗效果良好，患者原位病灶完全消退，放疗后未发现局部复发或恶变，提示对预后较好的外阴局部Paget病患者，局部放疗有可能成为适宜的治疗方案，但其疗效需进一步证实。

Brummer等[7]研究发现，将Herceptin作为标准化检测系统，可证实大多数侵袭性和非侵袭性外阴Paget病中均有HER-2/neu过表达，提示可用曲妥珠单抗(Trastuzumab，重组HER-2/neu单克隆抗体，现用于治疗乳腺癌)治疗，特别用于复发性外阴Paget病的治疗，它对人体的损伤显著小于再次手术或放、化疗。Liegl等通过免疫组化研究还发现，除HER-2/neu外，乳腺外Paget病灶中还多见雄激素受体表达[8]，可能成为新的药物疗法的依据。Lee等在染色体水平的研究上也证实了这一点[9]。

咪喹莫特(Imiquimod)可以刺激局部细胞因子生成以及细胞免疫反应，通过动物实验证实，它还有抑制血管生成的作用[10]。因此，具有显著抗病毒及抗肿瘤的作用，近年已用于治疗各种VIN病变。van Seters[11]和Jayne[12]分别报道了用咪喹莫特治疗VIN II、III级的效果。前者15例患者中4例完全缓解，9例部分缓解；后者13例患者中8例完全缓解，4例病灶退缩75%。Wang等[13]报道，用咪喹莫特治疗外阴复发性Paget病患者获得成功。外阴鲍温病的治疗包括手术切除、冷冻、烧灼、激光等物理治疗，非创伤性治疗包括光动力学治疗、局部5-氟尿嘧啶治疗等。近年，咪喹莫特也尝试用于外阴鲍温病的治疗。Marchitelli[14]对8例外阴鲍温病或基底细胞样VIN患者采用咪喹莫特治疗，6例病灶完全消除，2例病灶分别消除75%及50%。局部应用咪喹莫特治疗可能成为非创伤性治疗各种外阴上皮内瘤变的理想选择。

3　预后及复发

外阴鲍温病被视为早期皮肤原位癌，目前，治疗鲍温病首选手术，多数病例术后预后良好，但需长期随诊。外阴鲍温样丘疹病变有一定的自然消退倾向，大部分患者预后较好，发展为浸润癌的机率为2.6%[15]。尽管外阴Paget病的术后复发率很高，但是病变浸润间质或远处转移不多见。一般认为，间质浸润性病变具有远处转移倾向，多在术后加以辅助放疗。因此，外阴Paget病变是否具有间质浸润病变对于判断病变预后有重要意义。Ewing等[16]参照外阴显微镜下浸润鳞癌的标准(基质浸润≤1mm)将同等条件的Paget病定义为外阴显微镜下浸润性Paget病，并在术中进行哨兵淋巴结活检。2例活检阴性的患者病灶无浸润性复发或恶变，对哨兵淋巴结活检阳性患者在切除病灶同时切除双侧腹股沟淋巴结。Aoyagi等[17]尝试用正电子发射断层显像(positron emission tomography，PET)技术对评估浸润性Paget病的淋巴结转移情况，发现PET可以发现直径10mm以上的转移淋巴结，但是，对直径＜10mm的淋巴结难以分辨。Alo等[18]发现在浸润性外阴Paget病中脂肪酸合酶FAS合成显著增高，可作为疾病预后分组和治疗的参考。Zhang等研究发现，外阴Paget病的病灶部位p53蛋白高表达与病灶间质浸润相关，p53可能作为浸润性病变的标志物，并且提示，浸润性病变中的Paget细胞与非浸润性病变的Paget细胞具有明显生物学差别，前者性质更接近于肿瘤细胞。在其研究中，无浸润性病变的复发性外阴Paget病例p53表达均为阴性，意味着外阴Paget病复发可能更多的是由于病变发生的多中心性，而非病变本身恶性程度高[19]。Awtrey等[20]报道，外阴Paget患者在第一次手术切除病灶后，由于显微镜下发现切缘持续存在Paget病变进行了二次切除手术，在第二次手术病理切片中发现局部存在浸润性外阴癌病变。在外阴Paget病变患者中，更高级别的恶性病变并不位于肉眼明显可见的病灶中，也证实了外阴Paget病变的多中心性特点。