1.基因遗传病 有报道家族中母女，姐妹同时发病，且发现患者中HLA-B40抗原的阳性率较无该病的妇女显著增高，故此病与HLA-B40密切相关。
2.自身免疫疾病 有报道约21%患者合并自身免疫性疾病如糖尿病，甲状腺功能亢进症或减退症，白癜风，恶性贫血，斑秃等，且表皮有淋巴细胞浸润，提示局部组织有免疫反应，推测本病可能与自身抗胶原纤维抗体引起上皮下损伤有关。
3.性激素缺乏 因青春期前患者在月经初潮后病变可以缓解，认为可能与雌激素缺乏有关，但临床应用雌激素治疗无效;有学者报道患者血清中二氢睾酮及雄烯二酮减少，而游离睾酮升高，局部应用睾酮治疗有效，治疗后血中总睾酮及二氢睾酮升高，作者推测可能与5α-还原酶活性减低，导致睾酮向二氢睾酮转化受阻有关，然而在5α-还原酶缺乏患者，其硬化性苔藓的危险性并未增加，最近有报道缺乏雄激素受体者，皮质激素治疗有效。
4.感染因素 近年来有人发现，部分外阴硬化性苔藓患者伴有螺旋体感染，提示螺旋体可能是本病的致病原因。
5.神经血管营养失调 外阴深部结缔组织中神经血管营养失调，导致覆盖其上的皮肤发生病变，有人将外阴的病变皮肤与患者大腿正常皮肤交换移植，发现被移植到大腿的病变皮肤逐渐转为正常，而被移植到外阴的正常皮肤发生了硬化性苔藓，因此提出局部神经血管营养失调是本病的原因。